應用案例

Picarro PI2114（CRDS技術在監(jiān)測殘留過氧化氫(H?O?)方面的技術突破）

發(fā)表時間：2024-04-17

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前言

現在生物制劑是最有效和最有潛在價值的新治療產品，包括多肽、蛋白質、抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）以及細胞衍生產品和基因療法。這些產品在生產過程中，容易受到殘留過氧化氫（H₂O₂）的氧化或降解破壞。在凈化后的曝氣過程完成后，有些痕量H₂O₂仍會存在于無菌處理設備中。對于早期生物制劑產品，100 ppb濃度的殘留水平可能就會造成損失。而對于較新的產品，已有數據顯示其殘留H₂O₂可能造成損失的下限已經低至30ppb。如何高精度地測量低至幾十億分之幾（ppb）的汽化H₂O₂，如何評估這些產品對殘留低濃度H₂O₂的敏感性成為一大難題。

目前，在生物醫(yī)藥企業(yè)生產中汽化雙氧水滅菌法(VHP) 處理是符合藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）最主要的滅菌手段。但是滅菌后的殘存H₂O₂濃度水平過高會帶來額外的潛在問題，比如：損失藥效、降低藥物穩(wěn)定性、脫靶效應、病人的過敏反應（潛在發(fā)病或死亡風險）、淘汰價值數百萬美元的有缺陷的批次等。

因此，生物制劑的制造商必須確定產品的氧化敏感性，并確定允許殘留的H₂O₂暴露的上限，避免產品暴露在高于該閾值的隔離器或其他無菌加工設備的環(huán)境當中。

檢測方法及發(fā)展

目前主要有三種方法可以測量曝氣期間和曝氣后殘留的低至ppb級水平的H₂O₂。

方法一：充分曝氣法

依賴于無菌處理設備制造商的滅菌和通風程序設計，設計了足夠長的曝氣流程。該方法有兩大隱患：

1）長時間運行或重復操作期間，在設備表面吸附的H₂O₂會不會釋放出來？如果更改隔離器內的相關設備，是否有辦法重新驗證曝氣過程？

2）很長的曝氣時間這意味著浪費時間，生產效率將大大降低。

方法二：濕化學法技術

該方法也稱為過氧化物酶測定法，這是一種靈敏度極高且被廣泛使用的技術。它能夠在固體表面(使用抹布)、直接在液體或在氣相(通過在水中將氣體鼓泡)上定量檢測H₂O₂。該方法有幾個缺點：

1）不是一種快速或實時的方法，且需要非常熟悉化學專業(yè)知識的操作人員；

2）每個樣品測量都使用消耗性試劑和容器；

3）該方法需要頻繁校準。

方法三：光腔衰蕩光譜法（CRDS）

該方法直接使用Picarro PI2114過氧化氫分析儀，可以快速、連續(xù)地測量氣相中的H₂O₂，濃度可低至3.3 ppb。Picarro PI2114使用近紅外激光CRDS技術，該方法有三大優(yōu)點：

1）無需化學藥品或其他消耗品；

2）可以長期運行（長達數月）無需維護或重新校準；

3）監(jiān)測數據均可被SCADA（數據采集與監(jiān)視控制系統(tǒng)）讀取，減少了對操作員作業(yè)的需求。

應用案例

禮來公司（Eli Lilly and Company，NYSE：LLY）是一家大型制藥公司，在一種新的糖尿病治療產品即將推向市場前，發(fā)現該產品對H₂O₂比較敏感。因此禮來公司無菌工藝工程師需要一個測量系統(tǒng)，能夠將產品暴露在目標低濃度下，以評估在不顯著影響產品的情況下可能存在多少過氧化氫。

最早采用了自動化版本的過氧化物酶測定法，成功完成了初始產品暴露研究，但該方法太復雜，無法在制造環(huán)境中使用，因此需要一種能夠原位監(jiān)測的替代技術。工程師找到了一家愿意對該分析進行評估的光譜儀制造商，他們開發(fā)了一種原型儀器，但該儀器最終無法滿足靈敏度要求。然后在完成最初的產品暴露測試研究后，禮來公司最終發(fā)現了Picarro。

根據產品規(guī)格需求，禮來公司的項目團隊進行了大量測試，檢查了線性度、檢測限、準確度和精密度、響應時間、干擾等。在使用后1年和2年對其進行校準時，得到的響應因子幾乎與之前一樣。雖然自動化過氧化物酶系統(tǒng)更為靈敏，但Picarro儀器可以連續(xù)測量低濃度范圍的H₂O₂，這在生產氧化敏感藥物產品期間非常重要，并且使用更易于操作、無需化學品或消耗品、沒有活動組件、無需頻繁維護、其穩(wěn)定性也很好，無需頻繁校準。

實際上，現在許多生物制藥公司都在使用Picarro過氧化氫分析儀，通過確保滅菌后生物制品后續(xù)處理（如封裝等）的安全環(huán)境，用以保證產品的穩(wěn)定性。同樣，多數隔離器設備制造商也在使用Picarro PI2114來測試和驗證其產品與設計，或者將其與設備一起交付用戶，以確保滅菌和曝氣過程的安全性。因此，考慮到生物制劑產品的安全性與穩(wěn)定性，使用Picarro PI2114在通氣和運行過程中連續(xù)監(jiān)測殘留的H₂O₂水平，確實是不二選擇。

Picarro在制藥業(yè)有10年的成功記錄